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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

一位德国学者的书法之道******

　　作者：张杨（西南交通大学外国语学院副教授）

　　中国书法在德国的传播至少可追溯至18世纪下半叶，迄今已有两百余年历史。在当代，得益于中德两国在官方和民间层面的交往日益频繁和深入，德国民众有机会躬体力行修习书法，使得书法在德国的传播变得更加立体和鲜活。德国青年汉学家科尔雅·夸克纳克（汉语名李志成）的书法之道即为其中一例。

　　李志成与中国书法结缘于一个日本水墨画培训班。本想借此机会获得新的绘画创作灵感的他，却被简单而又丰富的黑白两色引入了书法的大千世界。在一次采访中，李志成谈及书法令他着迷的原因：第一，书法既简单又复杂，黑白色调、清晰有力的楷书笔画使之看似简单，但数量庞大的汉字以及多样的书体却又让书法具有令人难以置信的复杂度和难度；第二，书法中蕴藏着各式各样的美，严整的楷书之美，奔逸的草书之美，方正险劲的欧体之美，严整浑厚的颜体之美……；第三，练习书法仿佛在冥想，能令人处于一种平和且愉悦的状态，但同时又是一种挑战，因为书写者会怀着雄心壮志，遵守书法的“法度”，试图理解和内化单个的笔画、字或整首诗的精神以及书家的个性。

　　李志成将书法视为一面能够帮助他认识和感知自我的镜子。他说道：“曾经有一段时间，我每天起床后做的第一件事就是练习书法。仅仅几笔之后，我就能感觉到自己是否状态良好，是否能够很好地集中注意力。书法帮助我整理思绪，使我的生活有序。之后，我只需实施我在练字过程中感知到的东西，它是我的指南针和路标，从不对我撒谎，并且在我需要它时总在我身边。”在他2017年撰写的《〈哈利·波特〉与中国书法》一文中，李志成指出，如同哈利·波特在整个故事情节中一再被置于镜前而获得某种自我反馈一样，练习书法仿佛也是在照镜子，因为书写者通常会放松下来，专注于书写，从而获得内心的平静，最终更好地认识和感受自我；而根据心理学的观点，人对于自身行为的定期反思会增强与自我的联系，并由此可能更容易成长为理想型自我。

　　针对当下毛笔被硬笔取代、硬笔又被手机和电脑取代的特殊时代背景，我国当代书法家洪厚甜曾明确指出，这反而是书法涅槃重生的机遇，因为书法的实用性被彻底剥离以后，我们更容易将其当作一种独立的艺术形式来主动追求。对于书法在当代的意义和价值，李志成从人性角度提出了自己的见解。他认为，现代技术与生活的密切融合一方面为我们提供了诸多的生活便利，但另一方面却也让人越来越远离那种因自己动手且不走捷径完成某项任务而产生的愉悦感；在修习书法时，由于没有对提高效率和节省时间的追求，所以也就容易让人获得这种日渐缺失的愉悦感，这其实更符合人的本性。基于自身对书法价值的认识和书法实践的真实体会，李志成不遗余力地通过“教”与“展”双路径传播中国书法。

　　在明斯特大学学习中国研究和哲学时，他就开始与其他对书法感兴趣的汉学专业同学一道学习和练习书法；在本科学业结束后，他赴上海德国学校教授书法；在明斯特大学攻读硕士学位期间，他义务组织大学里的书法学习活动。随着越来越多的人对书法感兴趣，并且也一再得到学生的良好反馈，李志成获准开设一门对所有专业开放的书法课程。据李志成介绍，他的书法课程分为初级班和进阶班。初级班会从最基础的执笔练习开始，之后通过教授“永字八法”让学生感受楷书的八种基本点画运笔要点，此外他还会通过指导学生用毛笔画竹来比较中国的书画；在进阶班的课程学习中，学生不单单需要学习多种书体，还会学习书法作品中所呈现的中国成语和名言以及其中蕴含的观念和思想。

　　就内涵而言，汉语中的“书法”与德语直译过来的“优美书写”相去甚远。德国东亚艺术史学的创始人谢凯曾指出，前者是能够完全且直观地表达书家个性的艺术作品，后者的所指却是受制于无个性且具有装饰功能的规范形式的美术字。为了更立体鲜活地向德国人展示中国书法艺术，李志成专门创办了自己的网站来介绍中国书法，并于2019年底至2020年初在自己的家乡比勒费尔德举办了为期两个多月的个人书法展“白纸黑字——中国书法艺术、汉字及《千字文》”，展品为他自己所书的14节《千字文》韵文。尽管很多观众基于文化差异和语言障碍只能局限于欣赏汉字的外观，但他们却在李志成的书法作品中看到了热爱和愉悦。这正是孙过庭的“达其情性，形其哀乐”、张怀瓘“书则一字可见其心”等论断在异文化场域中的生动注脚。

　　根据当代诠释学的重要代表汉斯-格奥尔格·伽达默尔的观点，我们生活于其中的思想文化传统构成了进行理解与诠释活动时发挥作用的前见或前理解，它为我们理解和诠释事物提供了一种特殊而有限的“视域”。这种“视域”在与所需理解事物的不断互动中得到修正和补充，从而实现“视域融合”，在历史与现在、客体与主体、他者与自我构成的无限统一整体中完成理解和诠释任务。

　　李志成修习书法十余载，在此过程中，他深刻认识到了传统经典以及严格法度对于这门东方艺术的重要意义。他指出，对于经典作品的长期学习和临摹，不仅能够帮助书写者去理解汉字的结构和美学价值，而且还能让有着厚重历史沉淀的“法度”内化于书写者的创作之中，因此，要学好中国书法，非经历勤学苦练的辛劳不可。基于这种认识，李志成常常投入大量时间于书法练习，并尝试通过临摹大量经典作品去感受历代书法大家的生命律动及其所思所感。与此同时，浸润于西方艺术传统的他，也一直在寻求一条中西融合的书法之道。他认为，真正的书法大师绝不仅仅局限于吸收历代名家之长，还需将所学“功力”内化于自身的书法创作，用自己的生活感受来书写，从而形成能够真正表达自我的个人书风。基于此，他在书法方面做过很多尝试，试图以一种新的方式来书写汉字——哪怕常常因结果与自己所设想的不同而感到沮丧，但至少通过尝试能了解到界限在哪里，什么是被允许的，什么是错误的。

　　作为中华优秀传统文化的杰出代表，中国书法在德国的传播是一个典型的跨文化过程。传播的有效性只有在一种中德“视域融合”的认知范式中才能得以实现。李志成对中国书法的接受与传播，正体现了对这门艺术的一种跨文化理解和诠释；他的书法之道，是建立在“视域融合”基础之上的守正与创新。

　　《光明日报》（ 2022年12月22日 13版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）